Un studiu de la Universitatea din Massachusetts arată că blocarea unei gene implicate în extinderea continuă a repetărilor genetice din boala Huntington poate opri procesul care agravează boala pe parcursul vieții pacienților.
Cercetarea, publicată pe 13 august în Science Translational Medicine, a fost condusă de Jillian Belgrad, Ashley Summers și Anastasia Khvorova, de la RNA Therapeutics Institute al UMass Chan Medical School, în colaborare cu specialiști de la University College London, Massachusetts General Hospital și alte institute de cercetare. Echipa a testat, în modele de șoareci cu boala Huntington, blocarea genei MSH3, o componentă a sistemului celular de reparare a erorilor din ADN.
De la moștenire genetică la proces continuu
Boala Huntington este cauzată de o expansiune a secvenței repetitive CAG în gena huntingtin (HTT). Mult timp, numărul de repetări CAG moștenit la naștere a fost privit ca un fel de destin genetic fix, cu cât mai multe repetări, cu atât boala apare mai devreme și evoluează mai rapid. Cercetările din ultimii ani au arătat însă că lucrurile sunt mai complicate: în anumite celule, mai ales în neuronii striați cei mai vulnerabili la boală, numărul de repetări continuă să crească pe parcursul vieții, printr-un proces numit expansiune somatică. Acest proces poate ajunge la sute de repetări suplimentare în stadiile avansate ale bolii, mult peste numărul moștenit inițial.
Gena MSH3 face parte din sistemul de reparare a nepotrivirilor din ADN (mismatch repair), un mecanism care, în mod normal, corectează erorile de copiere genetică. În cazul repetărilor CAG expandate, acest sistem de reparare are un efect paradoxal: în încercarea de a corecta structurile ADN neobișnuite formate de repetările lungi, MSH3 ajunge, de fapt, să lungească și mai mult secvența, agravând boala.
Rezultate
Cercetătorii au injectat șoareci Hdh Q111 (purtători ai unei versiuni a genei huntingtin cu peste 110 repetări CAG) cu molecule de tip siRNA (ARN interferent mic) concepute să reducă expresia MSH3, a genei HTT, sau a ambelor simultan, urmărind efectele timp de 12 luni. Reducerea de lungă durată a MSH3 a oprit expansiunea somatică a repetărilor CAG și a prevenit formarea acumulărilor patologice de proteină huntingtin mutantă în neuroni. Reducerea izolată a HTT a avut un efect limitat asupra acestor procese, dar combinarea celor două ținte, MSH3 și HTT, a avut un efect sinergic: acumulările patologice au fost eliminate aproape complet, iar profilul de expresie genetică din creierul șoarecilor tratați s-a apropiat semnificativ de cel al animalelor sănătoase.
Tratamentul aplicat șoarecilor sănătoși, fără boală, nu a produs efecte toxice, ceea ce sugerează un profil de siguranță favorabil pentru o eventuală intervenție de lungă durată la om.
De ce contează
Până acum, majoritatea strategiilor terapeutice pentru boala Huntington s-au concentrat pe reducerea directă a proteinei huntingtin, o abordare care nu a produs, deocamdată, beneficii clinice clare în studiile pe oameni. Rezultatele acestui studiu sugerează o direcție complementară: în loc să vizeze proteina toxică direct, tratamentul poate încetini chiar procesul biologic care face ca acea proteină să devină din ce în ce mai toxică pe parcursul vieții pacientului.
Ideea este importantă tocmai pentru că schimbă modul în care este privită boala. Dacă expansiunea somatică este un proces activ, care continuă decenii după nașterea pacientului, atunci oprirea acestui proces, chiar și la un pacient deja diagnosticat, ar putea încetini evoluția bolii, nu doar întârzia apariția ei. MSH3 este considerată o țintă terapeutică relativ sigură, deoarece oamenii tolerează bine pierderea parțială a funcției acestei gene, spre deosebire de alte componente ale sistemului de reparare ADN, a căror afectare este asociată cu risc crescut de cancer.
Rezultatele rămân, desigur, limitate la modele animale. Drumul către un tratament testat la pacienți presupune studii suplimentare de siguranță și, ulterior, studii clinice, dar direcția deschisă aici, blocarea sursei care alimentează continuu agravarea bolii, este considerată una dintre cele mai promițătoare strategii terapeutice actuale pentru Huntington.
Studiul arată că blocarea genei MSH3, mai ales în combinație cu reducerea proteinei huntingtin, poate opri expansiunea continuă a repetărilor genetice care stau la baza bolii Huntington și poate preveni acumulările toxice de proteină în neuroni. Rezultatul întărește ideea că evoluția bolii nu este un destin fixat la naștere, ci un proces activ care poate fi, cel puțin teoretic, încetinit.
Sursă: Jillian Belgrad, Ashley Summers, Christian Landles și colegii, Anastasia Khvorova (autor corespondent) — RNA Therapeutics Institute, UMass Chan Medical School, Science Translational Medicine, 13 august 2026.
Lasă un răspuns